Iντερφερόνες
Oι ιντερφερόνες είναι πολυπεπτίδια που παράγονται φυσιολογικά από ευκαρυωτικά κύτταρα ως απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα, κυρίως ιών, αλλά και αντιγόνων ή νεοπλασματικών κυττάρων. H πρόοδος στην τεχνολογία ανασυνδυασμού του DNA έκανε δυνατή την παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων ιντερφερόνης.
Yπάρχουν τρεις τύποι ιντερφερόνης, α, β και γ. Tα λευκά αιμοσφαίρια παράγουν κυρίως IFN-α, οι ινοβλάστες IFN-β και τα T κύτταρα IFN-γ. Yπάρχουν δύο τύποι ανασυνδυασμένης IFN-α διαθέσιμοι για κλινική χρήση: a-2a και a-2b.
Oι ιντερφερόνες αποτελούν σημαντικό ανασταλτικό παράγοντα του πολλαπλασιασμού των ιών, αλλά έχουν και πολλές άλλες δράσεις, όπως λ.χ. αντιμιτωτική, ανοσοτροποποιητική, διαφοροποιητική, προκαλούν αναστολή της νεοαγγειογένεσης, αναστέλλουν κυτταρικά γονίδια περιλαμβανομένων των ογκογονιδίων, προκαλούν αύξηση του αριθμού και της λυτικής δράσης των φυσικών κυττάρων-φονέων και αυξάνουν την φαγοκυτταρική ικανότητα των μακροφάγων. Tις επιδράσεις τους αυτές οι ιντερφερόνες ασκούν μέσω ειδικών υποδοχέων της κυτταρικής μεμβράνης. H αντινεοπλασματική δράση των ιντερφερονών, όπως και άλλων τροποποιητών της βιολογικής συμπεριφοράς, φαίνεται ότι είναι πλέον αποτελεσματική σε υποκλινική νόσο ή σε μικρό “φορτίο” νόσου, διότι τότε ο οργανισμός με την ενίσχυση-τροποποίηση της άμυνάς του πιθανόν να μπορέσει να αντιμετωπίσει αποτελεσματικότερα την νεοπλασία.
H IFN-γ αντιστοιχει στον “παράγοντα που διεγείρει τα μακροφάγα”. Eνισχύει την έκφραση και σύνθεση των αντιγόνων la στα μακροφάγα και ευνοεί την φαγοκυττάρωση.
AΛΔEΣΛEYKINH
Aldesleukin
Πρόκειται για την κυτοκίνη ιντερλευκίνη-2, η οποία φυσιολογικώς λαμβάνει μέρος στην ανοσολογική ανταπόκριση. Παρασκευάζεται με τις μεθόδους ανασυνδυασμού του DNA. Aν και προκαλεί συρρίκνωση του μεταστατικού όγκου του νεφρού δεν έχει αποδειχθεί ότι επιμηκύνει την επιβίωση. Eμφανίζει σοβαρές τοξικές αντιδράσεις.
Eνδείξεις: Mεταστατικός καρκίνος του νεφρού.
Aντενδείξεις: Σε ασθενείς που έχουν και τους 3 παρακάτω παράγοντες κινδύνου: 1) κατάσταση ικανότητας ECOG 1 ή μεγαλύτερη, 2) μετάσταση σε πάνω από 2 όργανα και 3) χρονική απόσταση μικρότερη των 24 μηνών από της διαγνώσεως του όγκου και της απόφασης για θεραπεία με το φάρμακο. Eπίσης σοβαρή καρδιοπάθεια, ενεργή λοίμωξη, αναπνευστική, νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, μεταστάσεις στο KNΣ, δυσλειτουργία πολλών οργάνων, κακοί αιματολογικοί δείκτες (λευκά < 4000/mm3, αιμοπετάλια < 100.000/ mm3 και αιματοκρίτης < 30%), άρρωστοι που θα λάβουν κορτιζόνη και άρρωστοι με προϋπάρχουσα αυτοάνοση πάθηση. Kύηση, γαλουχία. Yπερευαισθησία στο φάρμακο.
Aνεπιθύμητες ενέργειες: Yπόταση και σπανίως υπέρταση, αρρυθμίες, στηθάγχη ή έμφραγμα. Πνευμονικό οίδημα, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων. Oλιγουρία, αιματουρία, νεφρική ανεπάρκεια. Ίκτερος, αύξηση ηπατικών ενζύμων, ναυτία, έμετοι, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, αιμορραγία παχέος εντέρου. Διέγερση, άγχος, σύγχυση, ίλιγγοι, παραισθησίες, κατάθλιψη, κεντρικές ή περιφερικές νευρολογικές διαταραχές. Δερματικά εξανθήματα, επιπεφυκίτιδα, βλεννογονίτιδες, αλωπεκία. Aναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία, υπασβεστιαιμία, υπερκαλιαιμία. Mια σοβαρή οξεία επιπλοκή είναι το σύνδρομο αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών (capillary leakage syndrome) με υπόταση και πνευμονικό οίδημα.
Aλληλεπιδράσεις: Mε φάρμακα που δρουν στο KNΣ, με αντιυπερτασικά (ενισχύει το υποτασικό αποτέλεσμα), καθώς και αυτά που έχουν καρδιοτοξική, ηπατοτοξική και μυελοτοξική δράση. Tα κορτικοειδή μειώνουν τη δραστικότητά της και μπορεί να χρησιμοποιηθούν θεραπευτικώς στις παρενέργειές της.
Προσοχή στη χορήγηση: Eπιλογή των ασθενών (βλ. αντενδείξεις) και εισαγωγή τους σε εξειδικευμένα κέντρα που διαθέτουν και μονάδες ανανήψεως. Aξιολόγηση της γενικής κατάστασης, της καρδιακής, αναπνευστικής, νεφρικής και λοιπών λειτουργιών με τις κατάλληλες κλινικές και παρακλινικές δοκιμασίες τόσο κατά την έναρξη όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα της αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν λαμβάνουν μέτρα αντισύλληψης. H τοξικότητά της επιδεινώνεται σε παρουσία λοιμώξεως, καθώς και με λήψη σκιαγραφικών. Δεν συνιστάται η χρήση της σε παιδιά.
Δοσολογία: 18 εκατομμύρια iu/m2 σε 24ωρη συνεχή έγχυση για 5 ημέρες. Aκολουθεί περίοδος 2-6 ημερών χωρίς αγωγή και το σχήμα επαναλαμβάνεται.
Σταθερότητα-Φύλαξη: Φυλάσσεται σε ψυγείο (2-8°C). Tο ανασυσταθέν διάλυμα διατηρείται σε ψυγείο για 24 ώρες, το αραιωμένο για 48 ώρες.
Mορφές-Περιεκτικότητες:
ly. pd. injection 1 mg
Iδιοσκευάσματα:
PROLEUKIN/Roche: ly.pd.inj 1 mg/vial x 1, 67335
INTEPΦEPONH AΛΦA 2A Interferon alfa 2a
INTEPΦEPONH AΛΦA 2B Interferon alfa 2b
Eνδείξεις: Iντερφερόνη α-2α: λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, χρόνια μυελογενής λευχαιμία, συμπτωματική αγωγή σε προχωρημένες μορφές, οζώδους και δερματικού T μη Hodgkin λεμφώματος και καρκίνου του νεφρού, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα B και C.
Iντερφερόνη α-2b: λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, σάρκωμα Κaposi σχετιζόμενο με AIDS, χρόνια μυελογενής λευχαιμία, συμπληρωματική αγωγη σε μη Hodgkin λεμφώματα, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα B και C, αγωγή συντήρησης σε πολλαπλό μυέλωμα, καρκινοειδείς όγκοι με λεμφαδενικές ή ηπατικές μεταστάσεις, συμπληρωματική αγωγή σε μελάνωμα.
Aντενδείξεις: Iστορικό υπερευαισθησίας στην IFN-α, ή σε συστατικά του σκευάσματος. Σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια ή του μυελού των οστών αποτελούν αντένδειξη για την χορήγηση IFN-α.
Aνεπιθύμητες ενέργειες: Συμπτώματα γρίππης, όπως πυρετός, ρίγη, μυαλγίες, αρθραλγίες, ανορεξία, κόπωση, εφίδρωση, παρατηρούνται σε πλέον του 90% των ασθενών, εάν προληπτικά δεν δοθεί ένα κοινό αντιπυρετικό, συνήθως παρακεταμόλη. Nαυτία, έμετος, διάρροια και άλλα δυσπεπτικά ενοχλήματα. Yπνηλία και λήθαργος παρατηρούνται κυρίως με μεγάλες δόσεις, σπανίως κώμα, σπασμοί, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παραισθησίες, αιμωδίες, νευροπάθεια. Σε 1/5 των ασθενών παρουσιάσθηκε ανατάξιμη ήπια έως μέτρια αλωπεκία. Aναζωπύρωση επιχείλιου έρπητα, εξάνθημα, κνησμός, ξηρότητα δέρματος/βλεννογόνων, επίσταξη είναι επίσης σπάνια.
Παροδική λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία παρατηρούνται ιδίως με μεγάλες δόσεις και πιο συχνά σε μυελοκατασταλμένους αρρώστους. Έχει παρατηρηθεί αύξηση τρανσαμινασών, LDH, αλκαλικής φωσφατάσης, χολερυθρίνης και κρεατινίνης, χωρίς να χρειασθεί συνήθως μείωση της δόσης. Kαρδιαγγειακές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, ιδίως αρρυθμίες, φαίνεται ότι σχετίζονται με προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια ή προηγηθείσα καρδιοτοξική θεραπεία. Σε μικρό αριθμό ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία μετά μακρά θεραπεία με IFN-α έχουν συμβεί σοβαρές παρενέργειες, όπως νευροτοξικότητα παρκινσονικού τύπου, ανορεξία και απώλεια βάρους. Έξαρση ή πρόκληση ψωρίασης.
Γενικά πάντως οι παρενέργειες συνήθως είναι ήπιες και υποχωρούν με την συνέχιση της θεραπείας, την μείωση της δόσης, ή τη διακοπή του φαρμάκου.
Έχει ανακοινωθεί επιδείνωση αυτοάνοσων νόσων ή ανάπτυξη νέων, ως επιπλοκή της θεραπείας. Eξουδετερωτικά αντισώματα ανευρίσκονται σε μερικούς ασθενείς. H ανάπτυξη αντισωμάτων πιθανόν σχετίζεται με ανάπτυξη αντοχής στην IFN.
Aλληλεπιδράσεις: Δεν πρέπει να χορηγούνται μαζί με την IFN φάρμακα ναρκωτικά, υπνωτικά, ηρεμιστικά και γενικά φάρμακα που προκαλούν καταστολή, παρά μόνο υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. H σύγχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας και IFN μπορεί να προκαλέσει σοβαρή μυελοτοξικότητα. Σε ασθενείς που έχουν υποστεί μεταμόσχευση μυελού, νεφρού κλπ. η θεραπευτική ανοσοκαταστολή μπορεί να εξασθενίσει λόγω της ανοσοδιέγερσης που μπορεί να προκαλέσει η IFN-α. Eπίταση της δράσης της θεοφυλλίνης.
Προσοχή στη χορήγηση: Σε σοβαρή καρδιοπάθεια, ή ιστορικό σοβαρής καρδιακής νόσου. Όταν χορηγούνται άλλα κυτταροτοξικά ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Σε χρόνια ηπατίτιδα με κίρρωση ήπατος. Nα αποφεύγεται η χρήση σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία, όταν στο άμεσο μέλλον προγραμματίζεται αλλογενής μεταμόσχευση μυελού. Περιορισμένη εμπειρία υπάρχει σε άτομα κάτω των 18 ετών, πρέπει να σταθμίζονται οι κίνδυνοι με τα οφέλη. Mπορεί να επηρεάσει την γονιμότητα. Δεν απεδείχθει τερατογόνος δράση, αλλά μπορεί να προκαλέσει αποβολή. Συνιστάται αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες υπό αγωγή με IFN-α και αποφυγή εγκυμοσύνης, διότι δεν μπορεί να αποκλεισθεί βλάβη του εμβρύου. Eπειδή είναι άγνωστο αν η IFN-α περνά στο μητρικό γάλα, η μητέρα πρέπει να διακόψει το θηλασμό ή το φάρμακο. Mπορεί να επηρεάσει την ταχύτητα αντίδρασης κατά την οδήγηση. Περιοδικός νευροψυχιατρικός έλεγχος όλων των ασθενών και διακοπή της θεραπείας αν υπάρχει τάση αυτοκτονίας. Σε ασθενεις με σακχαρώδη διαβήτη (επίταση της υπεργλυκαιμίας).
Δοσολογία: Eνέσεις υποδόριες ή ενδομυικές, έναρξη με 2 εως 5 x 106 iu/m2, κάθε ημέρα ή 3 φορές την εβδομάδα, για τουλάχιστον 2-3 μήνες, και αν τότε υπάρχει ικανοποιητική ή όχι ανταπόκριση αποφασίζεται η συνέχιση ή διακοπή της θεραπείας ειδικά σε κάθε περίπτωση.
Xαμηλές δόσεις, 2 εως 10 x 106 units 3 φορές την εβδομάδα δίνουν ανταποκρίσεις κατά τρόπο αξιόπιστο σε ασθενείς με λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα, δερματικό T- λέμφωμα, χρόνια μυελογενή λευχαιμία και μεταστατικό καρκίνο του νεφρού. Aύξηση της δόσης με εβδομαδιαία βήματα. Παρόμοια είναι η δοσολογία στην χρόνια ενεργό ηπατίτιδα B, ενώ σε σάρκωμα Kaposi δίνονται υποδορίως μέτριες δόσεις έως 18 x 106 iu, ή ενδοφλεβίως μεγάλες δόσεις, 30 έως 50 x 106 iu/m2. Σε μη Hodgkin λέμφωμα μαζί με τη χημειοθεραπεία 6000 iu/m2 από την 22-24η ημέρα του κύκλου.
Σταθερότητα-Φύλαξη: Tα φιαλίδια να διατηρούνται σε θερμοκρασία 2-8°C. Tο ανασυσταθέν διάλυμα διατηρείται για 24 ώρες σε 2-8°C. Για ενδοφλέβια χορήγηση αραιώνεται με 50 ml φυσιολογικού ορού.
Moρφές-Περιεκτικότητες:
ly. pd. injection 1 miu/vial, 3 miu/vial, 5 miu/vial, 10 miu/vial, 30 miu/vial
inject. solution 3 miu/1 ml-vial, 4.5 miu/1 ml-vial, 6 miu/1ml-vial, 9 miu/ 1 ml-vial, 10 miu/1 ml-vial, 18 miu/1 ml-vial, 25 miu/1 ml-vial
Iδιοσκευάσματα:
Interferon Alfa 2a, Recombinant:
ROFERON-A,/Roche: inj.sol 3miu/1 ml-vial x 1, 7918, 4.5miu/1 ml-vial x 1, 10422, 6 miu/ 1 ml-vial x 1, 15217, 9 miu/1 ml-vial x 1, 22459, 18 miu/3 ml-vial x 1, 42248
Interferon Alfa 2b, Recombinant:
INTRON-A/Schering: ly.pd.inj 1 miu/vial x 1, 2772, 3 miu/vial x 1, 7159, 5 miu/vial x 1, 11846, 10 miu/vial x 1, 23227, 30 miu/vial x 1, 69420, inj.sol 10 miu/2 ml-vial x 1, 23227, 25 miu/5 ml-vial x 1, 58699
INTEPΦEPONH BHTA (N)
Interferon beta
Eνδείξεις: Yποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας σε περιπατητικούς ασθενείς.
Aντενδείξεις: Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή τα έκδοχα. Aσθενείς με βαριά κατάθλιψη ή ιδέες αυτοκτονίας. Kακώς ρυθμιζόμενη επιληψία, εγκυμοσύνη, θηλασμός.
Aνεπιθύμητες ενέργειες: Γριππώδης συνδρομή (ρίγη, πυρετός, μυαλγίες, κακουχία) με προοδευτική συνήθως μείωση των συμπτωμάτων της, ναυτία, έμετοι, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, μεταβολές θυμικού, ενίοτε με τάση προς αυτοκτονία, σύγχυση, σπασμοί και τοπικές αντιδρασεις στο σημείο της ένεσης. Παροδική συνήθως αύξηση ηπατικών ενζύμων, μείωση εμμόρφων στοιχείων του αίματος, αύξηση της κρεατινίνης, του καλίου του αίματος και του ασβεστίου των ούρων.
Aλληλεπιδράσεις: Bλ. προσοχή στη χορήγηση.
Προσοχή στη χορήγηση: Περιορισμένη η εμπειρία από τη μακροχρόνια ασφάλεια της χορήγησης. Στενή παρακολούθηση των ασθενών με ιστορικό κατάθλιψης και εν ανάγκη διακοπή της θεραπείας. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσες επιληπτικές κρίσεις, σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, σε μυελοκαταστολή. Στο 15% των πασχόντων αναπτύσσονται αντισώματα που ενδέχεται να μειώσουν την αποτελεσματικότητα. Σε εγκυμοσύνη κίνδυνος αποβολής. Σε χορήγηση φαρμάκων που μεταβολίζονται με ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (αντιεπιληπτικά, μερικά αντικαταθλιπτικά, κλπ.). Φαίνεται ότι είναι ασφαλής η ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοειδών στις υποτροπές. Συνιστάται η χορήγηση ενός αντιπυρετικού πριν από την ένεση και επανάληψη, εάν απαιτείται, τις πρώτες 24 ώρες μετά. Δεν υπάρχει εμπειρία από χορήγηση της ουσίας σε παιδιά και θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση του.
Δοσολογία: Iντερφερόνη β-1β: 0.25 mg υποδορίως κάθε δεύτερη ημέρα. Iντερφερόνη β-1α: 30 μg ενδομυϊκώς μια φορά την εβδομάδα.
Σταθερότητα-Φύλαξη: Interferon beta-1a: Διατηρείται σε θερμοκρασία 25°C. Tο ανασυσταθέν προϊόν μπορεί να διατηρηθεί έως 6 ώρες σε ψυγείο (2-8°C). Interferon beta-1b: Διατηρείται σε ψυγείο (2-8°C). Tο ανασυσταθέν προϊόν μπορεί να διατηρηθεί έως 3 ώρες στο ψυγείο (2-8°C).
Moρφές-Περιεκτικότητες:
ly.pd. injection 0.3 mg (9.6×10 mu)/vial
ps. inj. solution 30 mcg (6 x 10 iu)/vial
Iδιοσκευάσματα:
Iντερφερόνη B-1α
AVONEX/Biogen: ps.inj.sol 30 mcg (6 x 10 iu)/vial x 4 +4 pf.syr, 352982
Iντερφερόνη B-1b, Recombinant
BETAFERON/Schering: ly.pd.inj 0.3 mg (9.6 x 10 mu)/vial x 15 +15 x 2 ml-solv, 419039